复旦大学黄志力课题组揭示莫达非尼促觉醒作用新机制

睡眠为了高效觉醒。白天嗜睡易导致工作效率降低、交通事故以及身心健康等问题。莫达非尼（Modafinil）是一种强效促觉醒药物，已用于发作性睡病、白天过度嗜睡的对症治疗。有研究表明莫达非尼可影响脑内多种神经递质的水平，如儿茶酚胺、5-羟色胺等。莫达非尼与多巴胺转运体有一定的亲和力，但其作用机制仍然不明。黄志力课题组利用实时脑电记录解析睡眠觉醒时相，荧光探针（dlight1.1）监测脑内多巴胺释放和浓度，特异性神经元凋亡毁损多巴胺能神经元等技术，揭示了中脑多巴胺能神经元在莫达非尼促觉醒中的关键作用。相关研究成果于9月27日以《Mesencephalic dopaminergic neurons are essential for modafinil-induced arousal》为题，正式发表于英国药理学报（British Journal of Pharmacology）[1]。

黄志力课题组之前发现莫达非尼促觉醒作用依赖多巴胺D1受体和D2受体[2]。为探究莫达非尼发挥促觉醒作用的关键核团和作用机制，研究人员利用在体光纤记录实时监测法发现莫达非尼能够快速升高伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和背侧纹状体（dorsal striatum，dStr）中的多巴胺水平，但另一种促觉醒药物咖啡因[3]，不影响多巴胺水平，说明咖啡因发挥促觉醒作用不是通过多巴胺系统。由于NAc和dStr接受中脑多巴胺能神经元的投射，研究人员借助DAT-Cre小鼠特异性损毁神经元，当腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）和黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）的多巴胺能神经元完全被损毁时，莫达非尼的促觉醒作用消失（附图）。单独损毁VTA或SNc的多巴胺能神经元仅能够部分降低其促觉醒作用，VTA的重要性强于SNc。此外，单独损毁中缝背核的多巴胺能神经元对莫达非尼的促觉醒作用无影响。本研究表明，中脑多巴胺多巴胺能神经元对莫达非尼促觉醒作用至关重要。中脑残余的多巴胺能神经元数量与莫达非尼促觉醒时间呈正相关，测定莫达非尼的促觉醒时间可用于帕金森病患者中脑多巴胺能神经元丢失程度的初步评估。

莫达非尼促觉醒机制示意图

复旦大学博士生杨燕飞和博士后董辉为该论文第一作者，黄志力教授和曲卫敏教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重点、重点国际合作、上海市市科委项目等项目的支持。

文章信息：

Mesencephalic dopaminergic neurons are essential for modafinil-induced arousal，British Journal of Pharmacology, https://doi.org/10.1111/bph.15660.

参考文献

[1] Yang Y. F., Dong H., Shen Y., Li L., Lazarus M., Qu W. M., & Huang Z. L. (2021). Mesencephalic dopaminergic neurons are essential for modafinil-induced arousal. British Journal of Pharmacology, https://doi.org/10.1111/bph.15660.

[2] Qu W. M., Huang Z. L., Xu X. H., Matsumoto N., & Urade Y. (2008). Dopaminergic D1 and D2 receptors are essential for the arousal effect of modafinil. Journal of Neuroscience, 28(34), 8462-8469.

[3] Huang Z. L., Qu W. M., Eguchi N., Chen J. F., Schwarzschild M. A., Fredholm B. B., Urade Y., & Hayaishi O. (2005). Adenosine A2A, but not A1, receptors mediate the arousal effect of caffeine. Nature Neuroscience, 8(7), 858-859.

学术编辑：袁向山，编辑：皮魏巍